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Importancia del tratamiento
El deterioro progresivo de la función motora puede tener consecuencias importantes4
Atrofia/debilidad muscular
Dificultades para tragar/comer
Complicaciones ortopédicas
Complicaciones ortopédicas
Complicaciones respiratoria
La AME presenta un amplio rango de gravedad, con aparición de síntomas desde el periodo prenatal hasta la edad adulta.5
Historia natural de la función motora en la AME según el fenotipo5
Representación esquemática de la evolución clínica prevista de los tipos 1, 2 y 3 de AME5
Historia natural de los tipos 2 y 3 de AME18
Cambio en la puntuación de la MFM-32 a lo largo de 24 meses
Pacientes de 6 a 30 años29*
- La MFM-32 está diseñada para evaluar la función motora en pacientes con trastornos neuromusculares, y es sensible para captar pequeños cambios en adultos ambulatorios y no ambulatorios y niños de >2 años con AME.19,21
- La bibliografía que utiliza la MFM-32 para caracterizar la progresión de la AME a largo plazo es limitada.
*NatHis-SMA utilizó la MFM-20 para evaluar la función motora en pacientes de 2 a 5 años; por lo tanto, estos pacientes no están incluidos.
†Cantidad de pacientes con resultados válidos=cantidad de pacientes con una puntuación total disponible (resultado) en los puntos temporales respectivos.
MFM-20= Medición de la función motora - 20 ítems. MFM-32= Medición de la función motora - 32 ítems.
Estudio NatHis-SMA29,30
- Estudio longitudinal y prospectivo de la historia natural de 81 pacientes con AME Tipo 2 ó 3.
- NatHis-SMA utilizó la MFM-32 para evaluar la función motora en 20 pacientes de 6 a 30 años de edad.
- La información sobre las características iniciales y demográficas de estos 20 pacientes no se encuentra disponible.
- La recopilación de datos del estudio se realizó entre 2015 y 2018.
- Desde entonces, el estándar de cuidados de apoyo en la AME ha cambiado.
El deterioro tiene consecuencias tanto emocionales como prácticas para pacientes y cuidadores24
Para algunos individuos, el deterioro puede pasar desapercibido en su rutina diaria, hasta que experimentan la pérdida de una función clave.5
A pesar de las diversas opciones de tratamiento, muchas personas con AME se enfrentan a obstáculos para acceder a un tratamiento modificador de la enfermedad.6
Estos obstáculos incluyen:
Los pacientes suelen perder contacto con su proveedor de atención médica hasta que ocurre un evento médico que motiva el inicio del tratamiento.25
La importancia de los tratamientos modificadores de la enfermedad
Los tratamientos modificadores de la enfermedad ofrecen la oportunidad de ralentizar la progresión de la enfermedad y mantener o mejorar la función motora.
Los objetivos del tratamiento incluyen6:
- Estabilizar el curso de la enfermedad en la AME de aparición tardía
- Reducir la pérdida funcional en adultos y niños
- Permitir la supervivencia en bebés
Cómo actúa Evrysdi
Evrysdi está diseñado para distribuirse por todo el cuerpo1
Los efectos de la atrofia muscular espinal (AME) están causados por niveles insuficientes de la proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN) funcionales en todo el cuerpo.8
La AME se produce cuando hay unadeleción o mutación en el gen SMN1.
Las personas que padecen AME dependen de la proteína funcional limitada producida por el gen SMN2.3
Evrysdi oral es un modificador del corte y empalme de la SMN2 que aumenta la producción de la proteína de SMN de longitud completa.1*
Evrysdi permitió aumentos consistentes y sostenidos de los niveles de la proteína SMN funcional en sangre, independientemente del tipo de AME.1†
Aumento de ~2 veces
en los niveles medios de observados a las 4 semanas y sostenidos durante ≥24 meses de tratamiento en estudios pivotales. 1,9-12
FIREFISH PARTE 1
ESTUDIO PIVOTAL
Cambio en los niveles de proteína de SMN en sangre
Bebés con AME de tipo 19
Dosis recomendada de Evrysdi‡
SUNFISH PARTE 1
ESTUDIO PIVOTAL
Cambio en los niveles de proteína de SMN en sangre
Adultos y niños con AME de tipo 2 o 310
Dosis recomendada de Evrysdi§
JEWELFISH
ESTUDIO DE SEGURIDAD
Cambio en los niveles de proteína de SMN en sangre
Adultos, niños y bebés con AME de tipo 1, 2 o 311
Dosis recomendada de Evrysdi||
En modelos animales, Evrysdi se distribuyó por todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central y los tejidos periféricos.13
*Mecanismo de acción propuesto. En estudios preclínicos, se demostró que risdiplam aumenta la inclusión del exón 7 en transcripciones de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2 y la producción de proteína de SMN de longitud completa en el cerebro.
†Tipos 1, 2, y 3. No hay datos disponibles sobre la AME presintomática.
‡Dosis finales a los 12 meses. La dosis de los bebés se ajustó a la dosis recomendada de 0,2 mg/kg/día antes de los 12 meses de tratamiento. La dosis aprobada de Evrysdi en bebés de 2 meses a <2 años es de 0,2 mg/kg/día.
§Dosis finales a los 12 meses. Las dosis de los pacientes se ajustaron a la dosis recomendada de 5 mg/día antes de los 12 meses de tratamiento. La dosis aprobada de Evrysdi en pacientes ≥2 años de edad y con un peso ≥20 kg es de 5 mg/día
||La dosis aprobada de Evrysdi en bebés de 2 meses a <2 años es de 0,2 mg/kg/día. La dosis aprobada de Evrysdi en pacientes ≥2 años de edad y con un peso <20 kg es de 0,25 mg/kg/día. La dosis aprobada de Evrysdi en pacientes ≥2 años de edad y con un peso ≥20 kg es de 5 mg/día
SMN= supervivencia de las neuronas motoras.
El programa de estudios clínicos más inclusivo sobre la AME2
Participantes que reflejan la población con AME del mundo real1,12*
Más de 490 individuos con AME presintomática, de aparición infantil y de aparición tardía.†
Con diferentes niveles de gravedad de la enfermedad y capacidad funcional
Tanto ambulatorios como no ambulatorios‡
Con y sin escoliosis (de leve a grave)
Con y sin tratamiento modificador de la enfermedad previo§ (evaluado en cuanto a seguridad)
DATOS DE EFICACIA en pacientes de 16 días a 25 años de edad.
DATOS DE SEGURIDAD en pacientes de 16 días a 60 años de edad
El primer programa de estudios de un tratamiento para la AME aprobado por la FDA que incluye a pacientes mayores de 18 años, algunos de ellos con escoliosis grave.2
*Inscripción de los 4 ensayos clínicos.
†AME presintomática definida como AME diagnosticada genéticamente en bebés de <6 semanas de vida en la primera dosis de Evrysdi que aún no habían presentado síntomas; AME de aparición infantil definida como AME de tipo 1; AME de aparición tardía definida como AME de tipo 2 o 3.
‡SUNFISH Parte 1 incluyó a siete pacientes ambulatorios, mientras que no se incluyeron pacientes ambulatorios en la Parte 2. Por otro lado, JEWELFISH contó con la participación de 16 pacientes ambulatorios.
§Terapias tanto aprobadas como en fase de investigación, incluyendo modificadores del corte y emplame de la proteína de SMN2 y terapias de sustitución génica.
El programa clínico Evrysdi consta de 4 estudios1,12
Un estudio sobre la AME de aparición tardía
SUNFISH es un estudio controlado con placebo de 2 partes sobre la atrofia muscular espinal (AME) de aparición tardía (tipo 2 ó 3): el primer estudio controlado con placebo en adultos y niños mayores de 9 años con AME (edades comprendidas entre 2 y 25 años).1,2
SUNFISH se diseñó específicamente para abarcar a adultos y niños que presentaran complicaciones tales como contracturas y escoliosis grave1,2
- La Parte 1 (N=51) tuvo un enfoque exploratorio y se centró en la búsqueda de la dosis.
- En la Parte 2:
- Tanto adultos como niños fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir la dosis recomendada de Evrysdi o un placebo. Después de 12 meses, aquellos que originalmente recibieron placebo pasaron a recibir Evrysdi.
- El criterio primario de valoración se basó en el cambio medio con respecto al valor inicial en la MFM-32 a los 12 meses.
MFM-32= Medición de la función motora - 32 ítems.
Los participantes fueron seleccionados para abarcar un amplio rango de individuos, con el objetivo de representar de manera fiel a la población de personas que padecen AME en la vida real1,2*
SUNFISH PARTE 2
*Las características demográficas iniciales generales estaban bien equilibradas entre los grupos Evrysdi y placebo, con la excepción de un desequilibrio de pacientes con escoliosis (63% en el brazo Evrysdi y 73% en el brazo placebo).
Las características demográficas iniciales generales estaban bien equilibradas entre los grupos Evrysdi y placebo, con la excepción de un desequilibrio de pacientes con escoliosis (63% en el brazo Evrysdi y 73% en el brazo placebo).
Un estudio sobre la AME de aparición infantil
FIREFISH es un estudio abierto en 2 partes sobre atrofia muscular espinal (AME) de aparición infantil (tipo 1) que establece la seguridad y eficacia de Evrysdi en bebés de 2 meses o más.1,14
- En la Parte 1 se exploró la dosis recomendada.
- En la Parte 2, el criterio primario de valoración fue la capacidad de sentarse sin apoyo durante ≥5 segundos, medida por el ítem 22 de la escala de motricidad gruesa de las BSID-III.
- En las Partes 1 y 2 (análisis agrupado), los criterios principales de valoración de la eficacia fueron:
- La capacidad de sentarse sin apoyo durante ≥5 segundos, medida por el ítem 22 de la escala de motricidad gruesa de las BSID-III (cohorte de dosis recomendada; n=58).
- Supervivencia sin apoyo respiratorio permanente (cohorte de todos los pacientes; N=62).
*Los primeros participantes recibieron una dosis inferior (ajuste a la dosis objetivo de 0,08 mg/kg/día) durante 12 meses. A todos los demás participantes (n=17) se les ajustó la dosis a la dosis recomendada (0,2 mg/kg/día) antes de los 12 meses. La eficacia y la seguridad se evaluaron a los 12 meses, tras lo cual todos los participantes recibieron la dosis recomendada (0,2 mg/kg/día).
BSID-III= Escala de Bayley de desarrollo infantil, tercera edición.
Los bebés incluidos en el estudio representaron fielmente las características observadas en un entorno clínico real, abarcando aspectos como la edad, la progresión de la enfermedad, la función motora inicial y los niveles de gravedad de la enfermedad.1,2,14
FIREFISH PARTES 1 y 2
Características demográficas iniciales
Cohorte de dosis recomendadas (n=58)
CHOP INTEND=Prueba Infantil de Trastornos Neuromusculares del Children's Hospital of Philadelphia; HINE-2= Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2.
Un estudio sobre la AME presintomática
RAINBOWFISH es un estudio abierto en curso que evalúa Evrysdi en 26 bebés que recibieron la primera dosis de Evrysdi entre los 16 y 40 días de edad. Estos bebés tenían un diagnóstico genético de AME, pero aún no habían presentado síntomas (AME presintomática).1,28
- Los bebés tenían <6 semanas de edad al momento de recibir la primera dosis de Evrysdi, tenían un diagnóstico genético de AME, pero aún no habían presentado síntomas.
- El criterio primario de valoración† es la capacidad de sentarse sin apoyo durante ≥5 segundos a los 12 meses, medida por el ítem 22 de la escala de motricidad gruesa de las BSID-III.
- La eficacia se basa en un análisis intermedio de HINE-2 en el mes 12 (n=6).
*Cantidad final de pacientes inscritos hasta el 22 de febrero de 2022..
†La población primaria de eficacia incluye bebés con 2 copias del gen SMN2 y una amplitud CMAP ≥1.5 mV al inicio del estudio (n≥5). En el momento del análisis intermedio, no se contaba con suficientes participantes para evaluar el criterio primario de valoración.
BSID-III= Escala de Bayley de desarrollo infantil, tercera edición; CMAP= potencial de acción muscular compuesto; HINE-2= Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2; mV= Milivoltios.
Características demográficas de RAINBOWFISH
RAINBOWFISH
A partir de la fecha de corte clínico: 1 de julio de 2021.
*Los bebés que tenían 2 o 3 copias de SMN2 se incluyeron en el análisis intermedio de eficacia (n=6). El 7º bebé que tenía >3 copias de SMN2 fue excluido del análisis intermedio.
†Incluye 7 bebés con 3 copias de SMN2 y 4 bebés con ≥4 copias de SMN2.
‡Incluye 2 bebés con 3 copias de SMN2 y 1 bebé con ≥4 copias de SMN2.
§La población primaria de eficacia incluye bebés con 2 copias de SMN2 y valor de amplitud CMAP ≥1,5 mV al inicio del estudio.
CMAP= potencial de acción muscular compuesto; mV= milivoltios.
Un estudio sobre la AME previamente tratada
JEWELFISH es un estudio de seguridad abierto en adultos, niños y bebés de 1 a 60 años con atrofia muscular espinal (AME) de tipo 1, 2 ó 3 que toman Evrysdi y que han recibido tratamiento previo con terapias aprobadas o en investigación.12
- Este ensayo está investigando la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de Evrysdi en pacientes ambulatorios y no ambulatorios.
- Pacientes ambulatorios y no ambulatorios: 9% (n=16) capacidad para caminar, 57% (n=99) capacidad para sentarse y 34% (n=59) sin capacidad para sentarse.
- Los participantes recibieron tratamiento previo con terapias aprobadas o en investigación*, incluido un modificador del corte y empalme de SMN2 (≥90 días antes del cribado) o terapia de sustitución génica (≥12 meses antes del cribado).
*En fase de investigación al inicio de JEWELFISH. Todos los pacientes incluidos en JEWELFISH excepto 3 recibieron tratamiento previo. Estos 3 pacientes estaban previamente incluidos en el ensayo MOONFISH, recibieron placebo y nunca se les cambió a RG7800.30
Una población amplia y heterogénea con un alto grado de deterioro motor al inicio del estudio12
TRATAMIENTO PREVIO
*Terapias de investigación; no aprobadas por la FDA para ningún uso.
†En el ensayo MOONFISH, 3 pacientes fueron tratados con placebo y no se les cambió a RG7800.30
‡Tres pacientes también habían recibido olesoxime previamente.
§Un paciente recibió tratamiento con onasemnogene abeparvovec primero, seguido de nusinersen. Diez pacientes se inscribieron en STRONG, tres pacientes en STR1VE y un paciente en STR1VE EU antes de inscribirse en JEWELFISH.
||Sólo para pacientes de 2 a 60 año.
¶Para los pacientes menores de 2 años, los hitos motores iniciales se evaluaron mediante el Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2.
FDA= Food and Drug Administration; HFMSE= Escala motora funcional de Hammersmith versión extendida; SMN= supervivencia de las neuronas motoras.
Resultados de AME de aparición tardía: adultos y niños
Adultos y niños mejoraron sus habilidades motoras y la función de las extremidades superiores al tomar Evrysdi, en un tratamiento domiciliario1
SUNFISH es un estudio aleatorizado controlado con placebo de 2 partes en 231 pacientes de 2 a 25 años con atrofia muscular espinal (AME) de aparición tardía (tipo 2 o 3): el primer ensayo controlado con placebo en adultos y niños mayores de 9 años con AME. Se diseñó específicamente para abarcar a adultos y niños que presentaran complicaciones tales como contracturas y escoliosis grave, y los participantes reflejaban la población de AME en el mundo real.1,2
Evrysdi mejoró significativamente o conservó las habilidades motoras1
CON EVRYSDI, LOS PARTICIPANTES EXPERIMENTARON UN CAMBIO SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN LA PUNTUACIÓN DE LA FUNCIÓN MOTORA FRENTE A PLACEBO, MEDIDA POR MFM-321
SUNFISH PARTE 2
Cambio en la puntuación de la MFM-32 a lo largo de 12 meses de tratamiento.*†
- Diferencia de 1,55 puntos (IC del 95%: 0,30, 2,81) entre las medias (P=0,0156).
- La MFM-32 es una escala de 32 ítems diseñada para evaluar diversas funciones motoras en personas con trastornos neuromusculares La escala mide las capacidades de la función motora que se relacionan con funciones cotidianas importantes.19,20
Estos resultados demostraron una diferencia clínicamente significativa para adultos y niños tratados con Evrysdi en comparación con placebo.1
*Diferencia de medias de los mínimos cuadrados (LS) para el cambio respecto al valor inicial en la puntuación de MFM-32 (IC del 95%).
†En base a la regla de datos perdidos para MFM-32, 6 pacientes (n=5 para Evrysdi; n=1 para placebo) fueron excluidos del análisis.
MFM-32= Medición de la función motora - 32 ítems.
Acerca de la MFM-32
LA MEDICIÓN DE LA FUNCIÓN MOTORA-32 ÍTEMS (MFM-32) FUE LA MEDICIÓN CLAVE DE LA FUNCIÓN MOTORA UTILIZADA EN SUNFISH
La escala validada de 32 ítems está diseñada para captar cambios significativos en las habilidades motoras gruesas y finas en una amplia gama de pacientes ambulatorios y no ambulatorios con AME.
Los 32 ítems de la MFM-32 se dividen en 3 dominios:19,21
Dominio 1
Bipedestación y transferencias
13 ítems en total utilizados para identificar cambios en personas con funciones motoras superiores, tales como:
Elevar pelvis
Sentarse
Levantarse o sentarse en una silla‡
Ponerse en cuclillas o alcanzar el suelo‡
Correr o caminar‡
Levantarse del suelo
Equilibrarse o saltar sobre un pie‡
Dominio 2
Función motora axial y proximal de las extremidades
12 ítems en total utilizados para monitorizar un amplio rango de funciones del torso y las extremidades, tales como:
Levantar la cabeza‡
Rodar
Levantar las manos estando sentado‡
Levantar el pie
Mantener la posición sin apoyo de las extremidades superiores‡
Colocar y extender los brazos sobre la mesa‡
Dominio 3
Función motora distal de las extremidades
7 ítems en total utilizados para identificar cambios sutiles en personas con funciones motoras limitadas, tales como:
Trazar‡
Flexionar el pie
Rasgar una hoja de papel
Agarrar y sostener monedas o pelota de tenis‡
Dibujar bucles continuos
- Diseñado para monitorizar con precisión las capacidades motoras que corresponden a funciones cotidianas importantes en personas con trastornos neuromusculares, incluidos adultos y niños con AME.
- Sensible a pequeños cambios en la función motora que se traducen en una ganancia o pérdida significativa de funciones diarias.
- En un estudio de historia natural de >100 personas con AME, la puntuación media de la MFM-32 fue:
~ 40,0 para personas con enfermedad tipo 2.*
~ 70,1 para personas con enfermedad de tipo 3.†
Los ítems de la MFM-32 se puntúan de la siguiente manera20: 0= no puede iniciar el movimiento o no puede mantener la posición inicial; 1= completa parcialmente el ejercicio; 2= completa el ejercicio con compensaciones, lentitud o torpeza evidente; 3= completa el ejercicio con un patrón estándar. La puntuación total de la MFM-32 se calcula como porcentaje de la puntuación máxima de 96.
*Desviación estándar: 11,4 (rango, 14,6-66,7).21
†Desviación estándar: 18,8 (rango, 14,6-93,8).21
‡Algunos ítems de esta lista se han consolidado para simplificar, pero se puntúan por separado.
Evaluación exploratoria: MFM-32 tras 24 meses de tratamiento16
SUNFISH PARTE 2
Cambio en la puntuación de la MFM-32 a lo largo de 24 meses de tratamiento.
Cambio promedio de 1,83 puntos desde el inicio con Evrysdi a los 24 meses (IC del 95%: 0,74, 2,92).
Estos datos a 24 meses se deben interpretar con cautela, ya que proceden de un período de seguimiento no controlado con placebo del brazo de Evrysdi.
*Los pacientes del grupo placebo recibieron placebo durante 12 meses, seguido de Evrysdi durante 12 meses. No se muestra el periodo de Evrysdi.
†Cantidad de pacientes con una puntuación total disponible (resultado) en los puntos temporales respectivos. Pacientes con intención de tratar.
MFM-32= Medición de la función motora - 32 ítems.
NA= no aplicable.
Evrysdi permitió una mayor fuerza en los movimientos de la mano y el brazo, importantes para las actividades de la vida diaria.1
CON EVRYSDI, LOS PARTICIPANTES EXPERIMENTARON UN CAMBIO SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN LA FUNCIÓN DE LAS EXTREMIDADES SUPERIORES FRENTE A PLACEBO, MEDIDO POR RULM.1,17
SUNFISH PARTE 2
Cambio en la puntuación de RULM a lo largo de 12 meses de tratamiento.*†
- Diferencia de 1,59 puntos (IC del 95%: 0,55, 2,62) entre las medias (P=0,0469).
Estos resultados demostraron una diferencia clínicamente significativa para pacientes tratados con Evrysdi en comparación con placebo.1,17
*Diferencia de medias de los mínimos cuadrados (LS) para el cambio respecto al valor inicial en la puntuación de RULM (IC del 95%).
†En base a la regla de datos perdidos para RULM, 3 pacientes (n=1 para Evrysdi; n=2 para placebo) fueron excluidos del análisis.
RULM= Módulo para las extremidades superiores revisado.
Acerca de RULM
EL MÓDULO PARA LAS EXTREMIDADES SUPERIORES REVISADO (RULM) ES UNA MEDICIÓN EXHAUSTIVA DE LA FUNCIÓN DE LAS EXTREMIDADES SUPERIORES PARA UN AMPLIO RANGO DE PERSONAS CON AME
Esta escala evalúa la capacidad de empujar, tirar, colocar, arrancar, abrir, alzar y levantar objetos, así como los movimientos de la mano, el brazo y el alcance en adultos y niños.22
La evaluación del RULM incluye 19 ítems puntuables* como:
Agarrar objetos, como monedas/fichas
Rasgar una hoja de papel
Llevar un vaso a la boca
Abrir un recipiente de plástico
- Colocar monedas/fichas en un vaso
- Extender el brazo de lado y tocar una moneda/ficha
- Completar un trazado con el lápiz sin detenerse
- Pulsar un botón con una mano
- Llevar las manos desde el regazo a la mesa
- Levantar una mano por encima de la altura del hombro (flexión del hombro)
- Levantar ambos brazos por encima de la cabeza (abducción de hombros)
- Levantar y mover pesas de 200 g y 500 g sin desplazamiento†‡
- Levantar pesas de 500 g desde el regazo a la mesa o al nivel de los ojos†
- Levantar pesas de 500 g y 1 kg por encima de la altura del hombro (abducción del hombro, flexión del hombro) †‡
- Diseñado específicamente para pacientes ambulatorios y no ambulatorios ≥30 meses de edad con AME
- Ser capaz de abarcar un amplio rango de movilidad de las extremidades superiores en personas con diversos grados de debilidad muscular
- En un estudio de historia natural de >100 personas con AME, la puntuación media del RULM fue23:
~11 para pacientes que no pueden sentarse enfermedad de tipo 2||
~15 para pacientes que pueden sentarse con enfermedad de tipo 2¶
~27 para pacientes no pacientes con enfermedad de tipo 3e#
~34 para pacientes con enfermedad de tipo 3**
Diecinueve ítems de RULM se puntúan§ de la siguiente manera22: 0= incapaz; 1= capaz con modificaciones; 2= capaz sin dificultad.
*El RULM incluye 20 ítems, 19 pueden puntuarse. (Hay un ítem de entrada que sirve para identificar la clase funcional y no contribuye a la puntuación total).
†El peso es aproximado y se ha convertido de gramos a libras; ~1/2 lb= 200 g, ~1 lb= 500 g, y ~2 lb=1 kg.
‡Algunos ítems de esta lista se han consolidado para simplificar pero se puntúan por separado.
§De los 19 ítems, 18 actividades se puntúan de 0 a 2 y una de 0 a 1.
||Desviación estándar: 6,85 (rango, 0,0-17,0).
¶Desviación estándar: 6,52 (rango, 1,0-28,0).
#Desviación estándar: 6,89 (rango, 10,0-37,0)
**Desviación estándar: 3,73 (rango, 22,0-37,0).
Evaluación exploratoria: RULM tras 24 meses de tratamiento16
SUNFISH PARTE 2
Cambio en la puntuación de RULM a lo largo de 24 meses de tratamiento.
Cambio medio de 2,79 puntos desde el inicio con Evrysdi a los 24 meses (IC del 95%: 1,94, 3,64).
Estos datos a 24 meses se deben interpretar con cautela, ya que proceden de un período de seguimiento no controlado con placebo del brazo de Evrysdi.
*Los pacientes del grupo placebo recibieron placebo durante 12 meses, seguido de Evrysdi durante 12 meses. No se muestra el periodo de Evrysdi.
†Cantidad de pacientes con una puntuación total disponible (resultado) en los puntos temporales respectivos. Pacientes con intención de tratar.
NA= no aplicable.
RULM= Módulo para las extremidades superiores revisado.
Resultados de AME de aparición infantil: bebés de tan sólo 2 meses
FIREFISH es un estudio abierto en 2 partes sobre atrofia muscular espinal (AME) de aparición infantil que estudia la seguridad y eficacia de Evrysdi en 62 bebés de 2 a 7 meses con AME de tipo 1. En la Parte 1 se exploró la dosis recomendada (N=21). En la Parte 2 evaluó la eficacia y seguridad de Evrysdi (N=41). En un análisis agrupado de 58 bebés de 2 a 7 meses de edad recibieron la dosis recomendada de Evrysdi en las Partes 1 y 2. Los bebés incluidos en el estudio representaron fielmente las características observadas en un entorno clínico real, abarcando aspectos como la edad, la progresión de la enfermedad, la función motora inicial y los niveles de gravedad de la enfermedad.1,14
Evrysdi ayudó a los bebés a sentarse sin apoyo durante ≥5 segundos1
FIREFISH
CAPACIDAD DE SENTARSE
según la BSID-III, Item 22
Dosis recomendada
PARTE 2 (CRITERIO PRIMARIO DE VALORACIÓN)
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
de los bebés (12/41) podían estar sentados sin apoyo durante ≥5 segundos.
PARTES 1 Y 2 (ANÁLISIS AGRUPADO)
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
de los bebés (19/58) podían estar sentados sin apoyo durante ≥5 segundos.
DESPUÉS DE 24 MESES DE TRATAMIENTO
de los bebés (35/58) podían estar sentados sin apoyo durante ≥5 segundos.
Estos resultados indican una diferencia clínicamente significativa. Basándonos en la historia natural de la AME de aparición infantil no tratada, no se espera que los pacientes alcancen la capacidad de sentarse de forma independiente.1
BSID-III= Escala de Bayley de desarrollo infantil, tercera edición.
Los bebés siguieron alcanzando importantes hitos motores.1
FIREFISH PARTES 1 y 2 (ANÁLISIS AGRUPADO)
HITOS MOTORES DESPUÉS DE 24 MESES DE TRATAMIENTO
Cohorte de dosis recomendadas
40% de los bebés (23/58) podían estar sentados sin apoyo durante ≥30 segundos, según la BSID-III, ítem 26
28% de los bebés (16/58) podían mantenerse en pie, según el HINE-2
- 9/58 podían mantenerse en pie soportando peso
- 7/58 podían mantenerse en pie con apoyo
BSID-III= Escala de Bayley de desarrollo infantil, tercera edición; Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2.
Acerca de BSID-III
- La escala de motricidad gruesa de las Escalas de Bayley de desarrollo infantil, tercera edición (BSID-III) mide el logro de la posición sentada, incluido el ítem 22, y otros movimientos del desarrollo en bebés.26
- Los ítems se puntúan de 0 (incapaz) a 1 (capaz) en comparación con las capacidades de los niños sanos.26
Acerca de HINE-2
El Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2 (HINE-2) evalúa 8 hitos del desarrollo de los bebés, incluidos el control de la cabeza, sentarse, el agarre voluntario, y la capacidad para patear, rodar, gatear, pararse y caminar.
Evrysdi prolongó la supervivencia1
FIREFISH PARTES 1 y 2 (ANÁLISIS AGRUPADO)
Cohorte de todos los pacientes (N=62)*
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
de los bebés (54/62) estaban vivos sin apoyo respiratorio permanente†
DESPUÉS DE 24 MESES DE TRATAMIENTO
de los bebés (52/62) estaban vivos sin apoyo respiratorio permanente†
Basándonos en la historia natural de la AME de aparición infantil no tratada, no se espera que más del 25% de estos bebés alcancen ≥14 meses de edad sin apoyo respiratorio permanente1
*Cohorte de todos los pacientes, dosis ajustada según protocolo. Pacientes con intención de tratar.
†Se considera apoyo respiratorio permanente a tener una traqueotomía >21 días consecutivos de ventilación asistida no invasiva (≥16 horas o más al día) o intubación, en ausencia de un evento reversible agudo.
Supervivencia sin apoyo respiratorio permanente después de 24 meses2
FIREFISH PARTES 1 y 2 (ANÁLISIS AGRUPADO)
Se estimó que el 84% de los bebés estaban libres de eventos tras 24 meses de tratamiento*†
Cohorte de todos los pacientes (N=62)
*Definido como vivo sin apoyo respiratorio permanente.
Se considera apoyo respiratorio permanente a tener una traqueotomía >21 días consecutivos de ventilación asistida no invasiva (≥16 horas o más al día) o intubación, en ausencia de un evento reversible agudo..
†Seis bebés murieron (4 en los 3 primeros meses tras la inscripción en el estudio) y otro paciente abandonó el tratamiento y murió 3,5 meses después. Cuatro pacientes necesitaron apoyo respiratorio permanente en el mes 24.
‡Dos pacientes fueron excluidos del estudio debido a que se presentaron a la visita del mes 24 antes de la fecha programada, y un paciente fue excluido tras suspender el tratamiento y fallecer 3,5 meses más tarde.
A partir de la fecha de corte clínico: 12 de noviembre de 2020.
Evaluación exploratoria: capacidad de comer y tragar a los 12 y 24 meses.2*
FIREFISH PARTES 1 y 2 (ANÁLISIS AGRUPADO)
Cohorte de dosis recomendadas (n=58)
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
85% de los bebés (49/58) pudieron comer por vía oral†
86% de los bebés (50/58) pudieron tragar‡
DESPUÉS DE 24 MESES DE TRATAMIENTO
83% de los bebés (48/58) pudieron comer por vía oral†
86% de los bebés (50/58) pudieron tragar‡
La interpretación de las evaluaciones de la capacidad de comer y tragar se debe realizar con precaución, ya que la historia natural de estas evaluaciones no está completamente definida en la población de aparición infantil.
*Evaluado a través de una entrevista con los padres/cuidadores sobre el estado nutricional y una evaluación estándar de la deglución, llevada a cabo por un profesional cualificado según las prácticas locales. La evaluación de la capacidad de tragar se realizó al inicio del estudio y durante las visitas de seguimiento. Se evaluó la capacidad del paciente para tragar alimentos apropiados para su edad. Fecha de corte clínico para los datos de 12 meses: 14 de noviembre de 2019; fecha de corte clínico para los datos de 24 meses: 12 de noviembre de 2020.
†Incluye a los bebés que pudieron comer por vía oral o en combinación con una sonda de alimentación.
‡Un bebé no podía tragar al inicio del estudio.
Resultados en recién nacidos con AME presintomática
RAINBOWFISH es un estudio abierto en curso que evalúa Evrysdi en 26 recién nacidos que recibieron la primera dosis de Evrysdi entre los 16 y 40 días de edad. Estos bebés tenían un diagnóstico genético de AME, pero aún no habían presentado síntomas (AME presintomática). Seis bebés que tenían 2 o 3 copias de SMN2 se incluyeron en el análisis intermedio de eficacia.1,28
Evrysdi ayudó a los bebés a sentarse, pararse o caminar1,28
RAINBOWFISH
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
n=6*
de los bebés (6/6) podían sentarse sin apoyo, según el HINE-2
- 5 bebés podían girar/rotar
- 1 bebés logró sentarse en una posición estable
de los bebés (4/6) podían pararse, según el HINE-2
- 3 bebés podían pararse sin ayuda
- 1 bebé podía pararse con ayuda
de los bebés (3/6) podían caminar de manera independiente, según el HINE-2
- 3 bebés podían caminar de manera independiente
A partir de la fecha de corte clínico: 1 de julio de 2021.
*Incluye bebés con 2 ó 3 copias de SMN2.
HINE-2= Examen neurológico infantil de Hammersmith, módulo 2.
Acerca de HINE-2
El Examen Neurológico Infantil de Hammersmith Módulo 2 (HINE-2) evalúa 8 hitos del desarrollo de los bebés, incluidos el control de la cabeza, sentarse, el agarre voluntario, y la capacidad para patear, rodar, gatear, pararse y caminar.
Evrysdi ayudó a los bebés a sobrevivir1
RAINBOWFISH
DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO
n=6*
de los bebés (6/6) estaban vivos sin apoyo respiratorio permanente†
A partir de la fecha de corte clínico: 1 de julio, 2021.
*Incluye bebés con 2 ó 3 copias de SMN2.
†Se considera apoyo a tener una traqueotomía >21 días consecutivos de ventilación asistida no invasiva (≥16 horas o más al día) o intubación, en ausencia de un evento reversible agudo..
Evaluación de la seguridad de Evrysdi en pacientes con AME tratada previamente12
JEWELFISH es un estudio de seguridad abierto en adultos, niños y bebés de 1 a 60 años con atrofia muscular espinal (AME) de tipo 1, 2 ó 3 que han recibido tratamiento previo con terapias aprobadas o en investigación.12
Perfil de seguridad establecido en adultos, niños y bebés con AME1,12,28
Tardía
Seguridad en la atrofia muscular espinal (AME) de aparición tardía
SUNFISH PARTE 2
Reacciones adversas informadas en el ≥ 5% de adultos y niños tratados con Evrysdi y con una incidencia ≥ 5% mayor que la del grupo tratado con el placebo (N=180)1,2
A partir de la fecha de corte clínico: 6 de septiembre de 2019.
- Las reacciones adversas más frecuentes informadas en ≥ 10% de adultos y niños tratados con Evrysdi y con una incidencia mayor que la del grupo tratado con el placebo fueron fiebre, diarrea y sarpullido.1
*Incluye la pirexia y la hiperpirexia.
†Incluye el sarpullido, el eritema, el sarpullido maculopapular, el sarpullido eritematoso, el sarpullido papular, la dermatitis alérgica y la foliculitis.
‡Incluye la infección de las vías urinarias y la cistitis.
- Los resultados iniciales de seguridad de JEWELFISH han sido coherentes con los resultados de seguridad de FIREFISH y SUNFISH.12
- El ensayo incluye participantes que fueron tratados previamente con terapias en investigación o aprobadas para la AME.12
A partir de la fecha de corte clínico: 31 de julio de 2020.
SUNFISH PARTE 2
Observaciones de seguridad durante 36 meses2
Fecha de corte clínico para Evrysdi 0-12 meses y placebo 0-12 meses: 6 de septiembre de 2019.
Fecha de corte clínico para Evrysdi 12-24 meses: 30 de septiembre de 2020.
Fecha de corte clínico para Evrysdi 24-36 meses: 6 de septiembre de 2021.
§Los pacientes del brazo de placebo recibieron placebo durante 12 meses y luego Evrysdi. Los pacientes que empezaron en el grupo placebo y cambiaron a Evrysdi no están incluidos en los datos de 12 a 24 meses y de 24 a 36 meses.
||Las reacciones adversas tienen una causalidad asumida con el tratamiento farmacológico bajo un uso correcto. Las reacciones adversas incluyen cualquier acontecimiento desfavorable asociado con el uso de un medicamento, independientemente de la causalidad.
- No se presentaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que condujera al retiro o interrupción del mismo durante 36 meses.29¶
¶Es posible que algunos pacientes hayan suspendido temporalmente la administración de Evrysdi y posteriormente reanudado el tratamiento. Un paciente se retiró del ensayo después de la fecha límite clínica del 6 de septiembre de 2021 debido a una reacción adversa (transaminitis) que inicialmente se notificó como relacionada con Evrysdi, y que después de la interrupción se definió como no relacionada con Evrysdi.
Infantil
Seguridad en la atrofia muscular espinal (AME) de aparición Infantil
Las reacciones adversas* más frecuentes a Evrysdi en la AME de aparición infantil, con una incidencia de al menos el 10%, fueron fiebre, diarrea, sarpullido, infección de las vías respiratorias altas (incluyendo nasofaringitis, rinitis), infección de las vías respiratorias bajas (incluyendo neumonía, bronquitis), estreñimiento, vómitos y tos1
FIREFISH PARTE 1 Y PARTE 2
Reacciones adversas* ocurridas en ≥10% de los bebés que recibieron Evrysdi N=62)2
Cohorte de todos los pacientes (N=62)
A partir de la fecha de corte clínico: 12 de noviembre de 2020.
*Las reacciones adversas tienen una causalidad asumida con el tratamiento farmacológico. Las reacciones adversas incluyen cualquier acontecimiento desfavorable asociado con el uso de un medicamento, independientemente de la causalidad.
†URTI incluye COVID-19, gripe, nasofaringitis, faringitis, infección de las vías respiratorias, infección viral de las vías respiratorias, rinitis, infección de las vías respiratorias altas, infección bacteriana de las vías respiratorias altas, infección viral vías respiratorias altas.
‡LRTI incluye bronquiolitis, bronquitis, COVID-19, infección de las vías respiratorias bajas, infección viral de las vías respiratorias bajas, neumonía, neumonía por aspiración, neumonía bacteriana, neumonía estafilocócica, neumonía viral, bronquiolitis por virus respiratorio sincitial, traqueítis, traqueobronquitis.
§Sarpullido incluye sarpullido, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, eritema, foliculitis, sarpullido maculopapular, sarpullido papular.
- No se presentaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que condujera a la interrupción del mismo durante 24 meses.27¶
A partir de la fecha de corte clínico: 12 de noviembre de 2020.
¶Es posible que algunos pacientes hayan suspendido temporalmente la administración de Evrysdi y posteriormente reanudado el tratamiento.
- Los resultados iniciales de seguridad de JEWELFISH han sido coherentes con los resultados de seguridad de FIREFISH y SUNFISH.12
Presintomática
Seguridad en la atrofia muscular espinal (AME) presintomática28
RAINBOWFISH
- Las reacciones adversas* más frecuentes en la AME de aparición tardía (incidencia en al menos el 10% de los pacientes tratados con Evrysdi y más frecuentes que en el control) fueron fiebre, diarrea y sarpullido.
- Las reacciones adversas más frecuentes en la AME de aparición infantil fueron similares a las observadas en pacientes con AME de aparición tardía. Además, las reacciones adversas con una incidencia de al menos el 10% fueron infección de las vías respiratorias altas (incluyendo nasofaringitis, rinitis), infección de las vías respiratorias bajas (incluyendo neumonía, bronquitis), estreñimiento, vómitos y tos.
- Los efectos adversos observados en la AME presintomática coincidieron con los observados en la AME de aparición infantil y de aparición tardía.1
- No se presentaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que obligaran a interrumpirlo*
A partir de la fecha de corte clínico: Julio 2021.
*Es posible que algunos pacientes hayan suspendido temporalmente la administración de Evrysdi y posteriormente reanudado el tratamiento.
Reacciones adversas más frecuentes* (notificadas en ≥3 de los bebés)28
A partir de la fecha de corte clínico: 1 de julio de 2021.
- Las repeticiones de una misma reacción adversa en un individuo se registran únicamente una vez.
- Incluye reacciones adversas con aparición desde la primera dosis hasta la fecha de corte.
*Las reacciones adversas tienen una causalidad asumida con el tratamiento farmacológico bajo un uso correcto. Las reacciones adversas incluyen cualquier acontecimiento desfavorable asociado con el uso de un medicamento, independientemente de la causalidad.
Tratada previamente
Seguridad en la atrofia muscular espinal (AME) de tratada previamente12
TRATAMIENTO PREVIO
A partir de la fecha de corte clínico: 29 de enero de 2021.
*Terapias de investigación; no aprobadas por la FDA para ningún uso.
†En el estudio MOONFISH, 3 pacientes fueron tratados con placebo y no fueron cambiados a RG7800.30
‡Un paciente se retiró del estudio al inicio; por lo tanto, 173 pacientes recibieron Evrysdi.
§Las repeticiones de una misma reacción adversa en un individuo se registran únicamente una vez.
- Duración del tratamiento con Evrysdi en meses, mediana (intervalo): 15,2 (0,9-47,0)
- Como la duración del seguimiento es diferente entre los grupos, no se puede comparar la tasa global de reacciones adversas y reacciones adversa graves.
- Los resultados iniciales de seguridad de JEWELFISH han sido coherentes con los resultados de seguridad de FIREFISH y SUNFISH.
No se requiere monitorización ni pruebas de laboratorio
Al iniciar el tratamiento con Evrysdi, es importante conocer los medicamentos que está tomando el paciente. Esto incluye medicamentos recetados (como estatinas), medicamentos de venta libre (como ablandadores de heces), vitaminas, suplementos dietéticos o fibra adicional que puedan afectar a los movimientos intestinales.
Dosificación
Tratamiento que los pacientes pueden tomar desde casa
La dosis adecuada es diferente para cada paciente.1
La dosis recomendada se determina según la edad y el peso del paciente
Utilice esta tabla para determinar la dosis única y diaria recomendada (en mg) para cada paciente.
- Modifique la dosis para reflejar los cambios en el peso de los niños <2 años o en individuos <20kg.
- La dosis máxima recomendada de Evrysdi es de 5 mg una vez al día.
- El polvo de Evrysdi debe ser constituido en una solución oral por un farmacéutico u otro proveedor de atención médica antes de dispensarlo al paciente.
- La farmacia especializada proporcionará al paciente 1 ó 2 jeringas orales reutilizables.
- Seleccionarán la jeringa oral adecuada (6 ml o 12 ml) en función de la dosis del paciente.
- Retirarán las otras jeringas orales de la caja.
- Los cambios de dosis deben realizarse bajo la supervisión del médico
Antes de prescribir, revise las instrucciones de posología y administración de Evrysdi con sus pacientes o cuidador
Consejos para sus pacientes1: información sobre la dosificación
Indique a sus pacientes que:
Tomen la medicación aproximadamente a la misma hora cada día, después de una comida o del amamantamiento.
- Evrysdi no se puede mezclar con leche de fórmula ni con leche materna.
- Evrysdi se debe consumir en los 5 minutos siguientes a que se extrae en la jeringa oral. Si no se consume en 5 minutos, se debe descartar el medicamento y preparar una dosis nueva.
- Si se omite una dosis programada, se debe administrar Evrysdi los antes posible si pasaron menos de 6 horas de la dosis omitida. cronograma de posología habitual se puede reanudar al día siguiente. Si han transcurrido 6 horas o más, se debe saltar la administración de esa dosis, y la siguiente se debe tomar en el horario programado habitual al día siguiente.
Beber agua después de la administración del medicamento para asegurarse de que el mismo se haya ingerido por completo.
- Si el paciente no puede tragar y tiene una sonda nasogástrica o de gastrostomía, Evrysdi se puede administrar a través de la sonda. La sonda se debe lavar con agua después de administrar Evrysdi.
- Si una dosis no se ingiere por completo o se producen vómitos después de la administración, no se debe tomar otra dosis para compensar la dosis perdida. La siguiente dosis se debe tomar al día siguiente a la hora programada.
Indique a sus pacientes o a sus cuidadores que lean las Instrucciones de uso para obtener información completa sobre cómo tomar o administrar Evrysdi.
Administración
El único tratamiento oral, no invasivo y domiciliario para la AME
El tratamiento que se puede adaptar a la rutina de sus pacientes1
Solución líquida
Administración con jeringas para uso oral, ya sea por vía oral o por sonda de alimentación
Se puede autoadministrar o ser administrado por el cuidador
Almacenamiento1
La solución líquida debe refrigerarse (nunca congelarse) en el frasco original de color ámbar para protegerla de la luz y debe almacenarse en posición vertical con la tapa bien cerrada para evitar derrames.
Conservar EVRYSDI en el refrigerador a una temperatura entre 2 °C y 8 °C (36 °F y 46 °F) durante un máximo de 64 días.
Si no hay refrigeración disponible, EVRYSDI se puede conservar a una temperatura ambiente de hasta 40 °C (hasta 104 °F) por un período combinado de 5 días. EVRYSDI se puede sacar del refrigerador y volver a guardarse. El total de tiempo combinado fuera del refrigerador no debe exceder los 5 días. Desechar cualquier porción de Evrysdi que se haya mantenido por encima de 40 °C (104˚F).
El presente material puede contener información referida a medicamentos bajo investigación o en indicaciones aún no aprobadas, con el único objetivo de utilización reactiva a consultas recibidas por profesionales de la salud a fin de brindar información médica y/o científica.
Roche no recomienda el uso de ningún producto en cualquier indicación, dosis o vía de administración que no esté claramente mencionado en la información para prescribir del producto aprobado por la autoridad regulatoria local.
Los puntos de vista y opiniones expresadas en este material son exclusiva responsabilidad de los autores y no representan necesariamente las opiniones de Roche.
Referencias
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30. Chiriboga CA, Bruno C, Duong T, et al. JEWELFISH: 24-month safety, pharmacodynamic and exploratory efficacy data in non-treatment-naïve patients with SMA receiving treatment with risdiplam. Presentation at: 2022 Virtual World Muscle Society (WMS) Conference; October 11-15, 2022; Halifax, Canada.
Indicación
EVRYSDI® está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en pacientes de 2 o más meses de edad.